Cholesterol a ryzyko sercowo-naczyniowe: dlaczego LDL to nie wszystko
Zaawansowane badania lipidowe zmieniają sposób oceny ryzyka sercowo-naczyniowego. Zamiast podejmować decyzje na podstawie pojedynczego wyniku ze standardowego panelu cholesterolu, medycyna funkcjonalna wykorzystuje liczbę cząsteczek, markery stanu zapalnego, genetykę i status hormonalny, aby stworzyć znacznie dokładniejszy obraz tego, co faktycznie dzieje się w tętnicach.
JEŚLI DOTYCZY CIĘ PROBLEM PODWYŻSZONEGO CHOLESTEROLU… TO ARTYKUŁ DLA CIEBIE !
Patrząc z perspektywy medycyny funkcjonalnej nie traktujemy LDL jako całości. Traktujemy go jako jeden z wielu punktów danych. Choroby serca pozostają jedną z głównych przyczyn zgonów, a narzędzia do ich prawidłowej oceny istnieją od lat. Większości osób po prostu się ich nie oferuje.
Dziś omówimy, co warto wiedzieć o zaawansowanych badaniach cholesterolu i jak wykorzystujemy je w praktyce klinicznej. Czytaj dalej, aby dowiedzieć się:
Co tak naprawdę mierzy cholesterol LDL, a czego nie uwzględnia
Dlaczego funkcja tarczycy jest ważnym elementem każdej dyskusji o cholesterolu
Co badania naprawdę mówią o niskim poziomie cholesterolu i zdrowiu mózgu
Co badania naprawdę pokazują na temat LDL
Przez dekady przesłanie było proste: LDL to „zły” cholesterol, im niższy, tym lepiej, a odpowiedzią jest statyna. Badania są znacznie bardziej skomplikowane.
W obszernym retrospektywnym badaniu kohortowym opublikowanym w BMJ Open obserwowano 177 860 dorosłych w wieku od 50 do 89 lat, którzy nie chorowali na cukrzycę, nie mieli chorób serca w wywiadzie i nie przyjmowali statyn. Naukowcy odkryli zależność w kształcie litery U między poziomem cholesterolu LDL a śmiertelnością długoterminową, przy czym najniższe ryzyko mieściło się w szerokim zakresie od 100 do 189 mg/dl. Jest to wartość znacznie wyższa niż wartość docelowa, jaką przyjmuje większość pacjentów.
Badanie zostało starannie zaprojektowane, aby odpowiedzieć na oczywisty zarzut. Pacjenci, którzy zmarli w ciągu pierwszego roku, zostali wykluczeni, podobnie jak osoby z ekstremalnie niskim wyjściowym poziomem cholesterolu, ponieważ poważna choroba obniża poziom cholesterolu i może sprawić, że niskie wartości będą wyglądać niebezpiecznie, gdy są jedynie wskaźnikiem choroby.
Oto, co wydaje się najciekawsze. Dwa inne wskaźniki w tym samym zestawie danych wyraźnie przewidywały śmiertelność: stosunek cholesterolu całkowitego do HDL oraz stosunek trójglicerydów do HDL. Stosunek trójglicerydów do HDL wykazywał wyraźny gradient, przy czym grupa o najniższym poziomie cholesterolu miała o około 24 procent niższe skorygowane ryzyko śmiertelności niż grupa o najwyższym poziomie cholesterolu.
Zatem lipidy zdecydowanie przewidują ryzyko. Być może po prostu źle interpretujemy raport.
Drugie badanie, opublikowane w „Journal of Cardiovascular Development and Disease”, przyjrzało się drugiemu końcowi spektrum. Spośród 1579 pacjentów nieleczonych statynami, przyjętych z powodu ostrego zespołu wieńcowego, 15% przybyło z prawidłowym poziomem cholesterolu LDL w momencie wystąpienia incydentu sercowego. Ich obciążenie chorobą wieńcową, mierzone za pomocą skali Syntax, było identyczne jak w grupie z wysokim poziomem cholesterolu LDL. Śmiertelność była u nich znacznie wyższa.
Autorzy doszli do wniosku, że w obrazie brakuje czegoś więcej niż anatomii naczyń wieńcowych, optymalizacji procedur i stężenia LDL. Jako głównych kandydatów wskazali stan zapalny i lipoproteinę(a).
Właśnie tę lukę mają wypełnić zaawansowane testy.
Problem pomiaru: ładunek kontra cząsteczki
Standardowy LDL-C mierzy ilość cholesterolu przenoszonego przez cząsteczki LDL. Nie mówi nic o liczbie cząsteczek, które go przenoszą.
Wyobraźmy sobie dwie osoby z identycznym stężeniem LDL-C wynoszącym 110 mg/dl. Jedna przenosi ten cholesterol w postaci niewielkiej liczby dużych, unoszących się na wodzie, dobrze naładowanych cząsteczek. Druga przenosi tę samą ilość w znacznie większej flocie małych, gęstych, ubogich w cholesterol cząsteczek.
Ta sama liczba. Zupełnie inne ryzyko.
Miażdżyca nie jest spowodowana ilością cholesterolu unoszącego się we krwi. Jest spowodowana liczbą cząsteczek zderzających się ze ścianą tętnicy i tam osadzających. Więcej cząsteczek, więcej możliwości urazu.
Zjawisko to nazywa się niezgodnością (discordance) i nie jest rzadkim wyjątkiem.. Występuje stale u osób z insulinoopornością, podwyższonym poziomem trójglicerydów i niskim poziomem HDL. To właśnie ten wzorzec przewidywał śmiertelność w powyższych badaniach.
Zaawansowane badania lipidowe: Na co zwracamy uwagę zamiast tego
Spersonalizowana ocena ryzyka sercowo-naczyniowego wymaga spersonalizowanych danych. Oto, co obejmuje kompleksowy panel i dlaczego każdy marker jest ważny.
ApoB
Każda cząsteczka aterogenna we krwi, w tym LDL, VLDL, IDL i Lp(a), przenosi dokładnie jedną cząsteczkę apolipoproteiny B. Pomiar apoB pozwala bezpośrednio zliczyć cząsteczki. Gdy apoB i LDL-C nie zgadzają się co do ryzyka, dane dotyczące wyników zazwyczaj przemawiają na korzyść apoB.
Lipoproteina(a)
W dużej mierze uwarunkowana genetycznie, minimalnie wrażliwa na dietę i słabo reagująca na statyny. Podwyższone u około jednej na pięć osób, z których większość nigdy nie była badana. Jest to główne wyjaśnienie incydentów sercowych u osób, których standardowy panel wyglądał prawidłowo. Ponieważ poziomy są stabilne w ciągu całego życia, jednorazowe badanie zazwyczaj wystarcza.
Liczba i rozmiar cząstek
Frakcjonowanie NMR i badanie ruchliwości jonów ujawniają pełny rozkład lipoprotein, w tym stopień przewagi małych, gęstych cząsteczek, które są najbardziej związane z uszkodzeniem tętnic.
Utlenione LDL i mieloperoksydaza
Przenoszą one pytanie z ilości na uszkodzenie. Utlenione LDL to zmodyfikowana forma, którą komórki układu odpornościowego zużywają, aby stać się komórkami piankowatymi budującymi blaszkę miażdżycową. Mieloperoksydaza to enzym uwalniany przez aktywowane neutrofile, który napędza to utlenianie i degraduje tlenek azotu. Razem odzwierciedlają one aktywność i stan zapalny procesu, a nie tylko ilość obecnego materiału wyjściowego.
Aktywność Lp-PLA2
Specyficzny dla naczyń marker stanu zapalnego. Enzym ten przemieszcza się z cząsteczkami LDL i generuje mediatory zapalne bezpośrednio w ścianie tętnicy, co czyni go użytecznym wskaźnikiem aktywności blaszki miażdżycowej, a nie jej objętości.
Funkcja, a nie tylko liczba HDL
HDL działa antyoksydacyjnie i przeciwzapalnie oraz pomaga zapobiegać utlenianiu LDL. Jednak leki podnoszące poziom HDL-C w dużej mierze nie poprawiły wyników badań klinicznych, co pokazuje, że liczba nigdy nie była najważniejsza. Liczyła się funkcja.
Kontekst zapalny i metaboliczny
hs-CRP, insulina na czczo, HOMA-IR i hemoglobina A1c umieszczają wyniki lipidów w kontekście metabolicznym, który określa ich faktyczne znaczenie.
Hormony wpływają na Twój panel lipidowy
Twój panel cholesterolowy nie jest cechą stałą. Zmienia się wraz z hormonami, a zależność ta działa w obie strony, ponieważ cholesterol jest surowcem, którego organizm używa do budowy hormonów steroidowych.
Pregnenolon, progesteron, testosteron i estradiol powstają z cholesterolu i są modyfikowane wspólną ścieżką biochemiczną. Cząsteczka, którą większość ludzi traktuje jako czystą szkodliwość, jest również surowcem dla hormonów płciowych, kortyzolu i witaminy D.
Estradiol
Estrogen sygnalizuje wątrobie produkcję większej liczby receptorów LDL. Więcej receptorów oznacza szybsze usuwanie cząsteczek LDL z krwiobiegu. Kiedy estradiol spada, proces ten zwalnia, a cząsteczki pozostają w krwiobiegu dłużej.
Badanie „Study of Women’s Health Across the Nation” określiło to ilościowo. Poziom cholesterolu całkowitego, LDL-C i apoB gwałtownie wzrosły w ciągu roku od ostatniej miesiączki, a nie stopniowo w średnim wieku. Efekt ten utrzymywał się po uwzględnieniu wieku, masy ciała, przyrostu masy ciała i stosowania leków i był spójny we wszystkich badanych grupach etnicznych.
Jak okres przejściowy zmienia gospodarkę hormonalną i metabolizm, opisujemy w artykule o okresie okołomenopauzalnym.
Innymi słowy, było to “starzenie się jajników”, a nie starzenie chronologiczne. Kobieta, której poziom LDL wzrósł o dwadzieścia punktów w wieku 51 lat, niekoniecznie zmieniła cokolwiek w swojej diecie.
Odkrycia dotyczące HDL w tej samej kohorcie doskonale potwierdzają wcześniejszą tezę. W okresie menopauzy HDL-C faktycznie wzrósł. Jednak gdy naukowcy przeanalizowali podklasy, poziom dużych cząsteczek HDL spadł, małych wzrósł, a zdolność odpływu cholesterolu na cząsteczkę spadła. Liczba cząsteczek poprawiła się, podczas gdy funkcja uległa pogorszeniu. Samo odczytanie HDL-C dałoby zupełnie błędne wrażenie.
Testosteron
Niski poziom testosteronu u mężczyzn przebiega według rozpoznawalnego schematu: podwyższone stężenie trójglicerydów, obniżony poziom HDL, zwiększona ilość tłuszczu trzewnego i większa insulinooporność. Jest to ta sama aterogenna dyslipidemia, która wytwarza małe, gęste cząsteczki.
Kierunek przyczyn jest rzeczywiście zawiły. Tłuszcz trzewny obniża poziom testosteronu, a niski poziom testosteronu ułatwia jego gromadzenie się. Zmiany lipidowe mogą być związane ze składem ciała, a nie być napędzane wyłącznie przez hormon.
Dane dotyczące terapii zastępczej odzwierciedlają tę złożoność. Niektóre badania przeprowadzone u mężczyzn z hipogonadyzmem wykazują obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego i LDL. Inne pokazują spadek poziomu HDL, szczególnie w przypadku dużej podfrakcji HDL2, szczególnie przy wyższych dawkach. Uczciwe podsumowanie jest takie, że efekty są niewielkie i zależą od preparatu. Testosteron nie jest lekiem lipidowym. Leczymy udokumentowane, objawowe niedobory i monitorujemy poziom lipidów w ramach tej opieki.
Progesteron
Sam progesteron jest względnie neutralny lipidowo. Ogromne znaczenie ma to, co jest sparowane z estrogenem, a różnica między bioidentycznym progesteronem a syntetycznymi progestagenami jest znacząca.
Badanie Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions bezpośrednio to wykazało. Kobiety otrzymujące estrogen z mikronizowanym progesteronem zachowały znacznie więcej korzyści z estrogenu w zakresie HDL niż kobiety otrzymujące estrogen z octanem medroksyprogesteronu. Prawdopodobnym wyjaśnieniem jest to, że medroksyprogesteron wykazuje aktywność androgenną i glikokortykosteroidową, której nie wykazuje mikronizowany progesteron, a aktywność ta hamuje produkcję apolipoproteiny A-I w wątrobie.
Droga podania również ma znaczenie. Estrogen podawany doustnie przechodzi najpierw przez wątrobę, znacznie obniżając poziom LDL, ale podwyższając poziom trójglicerydów. Estradiol podawany przezskórnie omija ten pierwszy etap i ma tendencję do większej neutralności pod względem trójglicerydów.
Ważne wyjaśnienie: terapia hormonalna nie jest strategią profilaktyki chorób układu krążenia i nie ma żadnych istotnych wytycznych.
Związek z tarczycą: Najczęściej pomijana przyczyna wysokiego poziomu cholesterolu
Jeśli w tym artykule jest coś, o czym warto, aby każdy pacjent wiedział, to właśnie to.
Hormon tarczycy jest jednym z najsilniejszych regulatorów metabolizmu cholesterolu w organizmie, a niedoczynność tarczycy jest dobrze znaną, całkowicie odwracalną przyczyną podwyższonego poziomu lipidów. Jest to powszechne zjawisko. Badanie jest niedrogie. I stale jest pomijane.
Jak hormon tarczycy kontroluje poziom cholesterolu
Główny mechanizm jest taki sam, jak w przypadku estrogenu. Aktywny hormon tarczycy, T3, stymuluje transkrypcję genu receptora LDL w wątrobie. Mniejsza liczba receptorów LDL oznacza mniejszą ilość LDL usuwanego z krwiobiegu. Niedoczynność tarczycy zmniejsza aktywność wątrobowych receptorów LDL i spowalnia usuwanie LDL, co powoduje akumulację cholesterolu.
O tym, jak stan tarczycy wpływa na całe ciało, przeczytasz w artykule tarczyca, mózg i ciało.
Dla dociekliwych:
Jednak mechanizm ten sięga głębiej niż pojedynczy receptor. Hormon tarczycy wpływa również na reduktazę HMG-CoA, ten sam enzym, który aktywują statyny. Wpływa na białko transportujące estry cholesterolu, lipazę wątrobową i lipazę lipoproteinową, co również powoduje spowolnienie klirensu trójglicerydów. Reguluje białko 1 związane z receptorem LDL, które usuwa cząsteczki resztkowe po posiłkach. Badania wykazały również, że PCSK9, białko degradujące receptory LDL, również ma w tym swój udział.)
Istnieje również naprawdę zaskakujące odkrycie, warte poznania. TSH wydaje się wpływać na metabolizm lipidów niezależnie od samego hormonu tarczycy, działając poprzez receptory w wątrobie i tkance tłuszczowej. To jeden z powodów, dla których wartość TSH ma znaczenie, nawet jeśli wolny T4 nadal wygląda akceptowalnie.
Jak to wygląda w raporcie laboratoryjnym
Jawna niedoczynność tarczycy powoduje wzrost poziomu cholesterolu całkowitego, LDL-C, apoB, lipoproteiny(a) i trójglicerydów poposiłkowych. Dane obserwacyjne wskazują, że znaczna większość pacjentów z jawną niedoczynnością tarczycy ma jakąś formę dyslipidemii.
Obraz HDL jest bardziej subtelny i, jak dotąd, mniej znany. Zmiany stężenia HDL w niedoczynności tarczycy są niejednoznaczne, ale funkcja HDL jest podobno upośledzona. Ponownie, wartość może wyglądać prawidłowo, podczas gdy cząsteczka nie spełnia swojej funkcji.
Subkliniczna niedoczynność tarczycy, w której TSH jest podwyższone, ale wolne T4 pozostaje w normie, jest mniej jednoznaczna w badaniach. U niektórych pacjentów obserwuje się wyraźne podwyższenie poziomu lipidów, u innych nie, a korzyści z leczenia łagodnych przypadków w celu poprawy lipidów nie zostały udowodnione. TSH powyżej 10 mU/l wydaje się być poziomem, przy którym korelacje z ryzykiem sercowo-naczyniowym stają się najbardziej przekonujące. Jest to kwestia oceny klinicznej, a nie leczenia odruchowego.
Dlaczego to ważne, zanim ktokolwiek przepisze statynę
Niedoczynność tarczycy jest formalnie wymieniona wśród wtórnych przyczyn dyslipidemii, które należy wykluczyć przed rozpoczęciem terapii hipolipemizującej. Istnieją ku temu dwa ważne powody.
Po pierwsze, leczenie tarczycy często koryguje poziom lipidów. W jawnej niedoczynności tarczycy terapia zastępcza hormonem tarczycy przywraca klirens LDL zależny od receptora i odwraca nieprawidłowości lipidowe. Leczenie rzeczywistej przyczyny rozwiązuje problem leżący u jej podłoża, co stanowi istotę medycyny pierwotnej.
Po drugie, rozpoczęcie leczenia statyną u osoby z niezdiagnozowaną niedoczynnością tarczycy znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia objawów mięśniowych związanych ze statynami. Pacjent może skończyć na przyjmowaniu leków, których nie potrzebuje, doświadczając skutków ubocznych, których można by uniknąć, podczas gdy choroba podstawowa pozostaje nieleczona.
Dlaczego samo TSH nie wystarcza
Właśnie w tym miejscu konwencjonalne badania przesiewowe często zawodzą. Pojedynczy wynik TSH może wydawać się akceptowalny, mimo że pod spodem występuje znacząca dysfunkcja tarczycy.
Pełna ocena tarczycy obejmuje:
TSH, interpretowane w odniesieniu do optymalnego zakresu, a nie tylko szerokiego zakresu referencyjnego w warunkach laboratoryjnych;
Wolną i całkowitą T4, formę magazynowaną, którą organizm musi przekształcić, aby stała się aktywna;
Wolną i całkowitą T3, aktywny hormon, który faktycznie napędza ekspresję receptora LDL;
Reverse T3, której poziom może wzrastać pod wpływem przewlekłego stresu, stanu zapalnego, choroby lub ograniczenia kalorycznego i blokować aktywność T3 w receptorze;
Przeciwciała tarczycowe, w tym przeciwciała przeciwko TPO i tyreoglobulinie, ponieważ zapalenie tarczycy Hashimoto jest najczęstszą przyczyną niedoczynności tarczycy, a przeciwciała często pojawiają się na lata przed zmianami w TSH;
Konwersja ma tu równie duże znaczenie, co produkcja. Można wytwarzać wystarczającą ilość T4, a mimo to przekształcać ją w T3 w sposób słaby, a T3 jest formą, która napędza ekspresję receptora w wątrobie. Stan odżywienia wpływa bezpośrednio na tę konwersję, szczególnie selen, cynk, żelazo i jod. Podobnie jak przewlekły stres, dysfunkcja jelit i stan zapalny.
Dlatego oceniamy funkcję tarczycy jako całość, a nie jako pojedynczą wartość przesiewową, i dlatego bierzemy ją pod uwagę na wczesnym etapie wszelkich badań w kierunku niewyjaśnionego podwyższenia poziomu cholesterolu.
Jeśli poziom LDL wzrósł i nic się nie zmieniło w Twoim życiu, tarczyca jest jednym z pierwszych miejsc, w których sprawdzamy.
Co z niskim cholesterolem i zdrowiem mózgu?
To pytanie pojawia się często i zasługuje na odpowiedź bezpośrednią, a nie uspokajającą.
Na pierwszy rzut oka obawy są biologicznie uzasadnione. Mózg jest najbogatszym w cholesterol narządem w organizmie. Cholesterol buduje mielinę i wspiera tworzenie synaps. ApoE, główny transporter lipidów w mózgu, jest w swojej formie E4 największym genetycznym czynnikiem ryzyka późnej choroby Alzheimera.
Niektóre dane obserwacyjne zdają się potwierdzać te obawy. W badaniu obejmującym prawie siedem milionów dorosłych mieszkańców Korei Południowej ryzyko demencji kształtowało się na krzywej w kształcie odwróconej litery J, z najwyższym ryzykiem w grupie z najniższym LDL wśród osób nieprzyjmujących statyn.
Istnieje jedno uzasadnione otwarte pytanie. Randomizowane dowody obejmują około sześć lat. Demencja rozwija się przez dekady. Nikt nie utrzymywał populacji w średnim wieku z bardzo niskim LDL przez trzydzieści lat, a następnie nie liczył diagnoz.
Uznanie tej luki jest ważne.
Obecny stan nauki
Bądźmy szczerzy: jest to obszar aktywnych rozbieżności wśród poważnych badaczy.
Główne stanowisko, poparte genetyką, randomizacją mendlowską i dziesięcioleciami danych z badań klinicznych, głosi, że lipoproteiny zawierające apoB mają związek przyczynowy z miażdżycą, a krzywe śmiertelności w kształcie litery U odzwierciedlają czynniki zakłócające i odwrotne związki przyczynowe, których korekta statystyczna nie jest w stanie w pełni wyeliminować.
Alternatywne stanowisko głosi, że sam LDL-C jest słabym predyktorem dla jakiejkolwiek osoby, że bezwzględna redukcja ryzyka wynikająca z obniżenia jego stężenia w profilaktyce pierwotnej jest mniejsza niż powszechnie się uważa, a ocena ryzyka powinna opierać się na liczbie cząstek, Lp(a), stanie zapalnym, markerach metabolicznych i obrazowaniu.
Oto, co jest zachęcające. Oba obozy dochodzą do niemal tego samego praktycznego zalecenia: mierz więcej niż LDL-C.
Jak to działa w praktyce
Ryzyko sercowo-naczyniowe oceniane jest jako część całościowego obrazu, a nie w oderwaniu od innych czynników. Obejmuje to:
Zaawansowane badania lipidowe, w tym apoB, Lp(a), liczbę i rozmiar cząsteczek oraz markery oksydacyjne i zapalne
Kompleksową ocenę tarczycy, wykraczającą daleko poza TSH
Kompleksową ocenę hormonów płciowych i nadnerczy
Markery metaboliczne, w tym insulina na czczo, HOMA-IR i hemoglobina A1c
(Wnioski genetyczne, w tym status APOE, wpływają na zalecenia żywieniowe i dotyczące spożycia tłuszczów)
To właśnie pozwala odróżnić pacjentkę wymagającą agresywnego leczenia lipidowego, pacjentkę, której tarczyca wpływa na cały obraz, od pacjentki, której wyniki uległy zmianie z powodu menopauzy. Te trzy osoby mają te same nieprawidłowości laboratoryjne i trzy zupełnie różne przyczyny.
Identyczne leczenie jest właśnie problemem medycyny uniwersalnej.
Na czym polega szukanie pierwotnych przyczyn zamiast leczenia pojedynczego wyniku, tłumaczymy w artykule o tym, czym jest medycyna funkcjonalna.
Twoje ryzyko jest kwestią indywidualną. Twoje badania również powinny takie być. Pojedynczy poziom cholesterolu zawsze oznaczał coś, czego nie mogliśmy łat
